In der Vergangenheit wurden insbesondere die Art und Häufigkeit der Anfälle sowie das Alter bei Epilepsiebeginn als relevante Einflussfaktoren auf die Entwicklung betrachtet (entsprechend dem Modell einer epileptischen Enzephalopathie [EE]). Inzwischen geht man aber zunehmend von einem ebenso relevanten Einfluss der Grunderkrankung selbst auf die Entwicklung und das Verhalten aus (entsprechend dem Modell einer „developmental and epileptic encephalopathy“ [DEE]) [5, 6, 11, 26]. Leider gibt es aufgrund der häufigen Notwendigkeit einer medizinischen Behandlung bis auf Case Reports keine Natural History-Studien über den kognitiven Verlauf ohne Intervention bei diesen Patienten, was die unabhängige Betrachtung verschiedener Einflussfaktoren erschwert.

Anfälle stellen weiterhin einen relevanten Einflussfaktor dar (s. Fallbeispiel 2 in Abb. 3). In Fallsammlungen werden Patienten beschrieben, deren kognitive Leistungsfähigkeit aufgrund einer Verschlechterung der Anfallssituation im Verlauf der Erkrankung abnimmt [8, 18]. Zudem gibt es Patientenbeschreibungen und invasive EEG-Ableitungen, durch die es Hinweise auf eine sekundäre Epileptogenese mit nachfolgender Beteiligung entfernter kortikaler Regionen gibt [3, 4, 12, 13, 24]. Durch eine solche Ausweitung des epileptischen Netzwerkes können die mit den betroffenen neokortikalen Regionen assoziierten kognitiven Funktionen beeinträchtigt werden.

Fallbeispiel eines Mädchens mit Entwicklungsverschlechterungen im Verlauf entsprechend Typ 2 in Abb. 4

Schematische Darstellung möglicher Entwicklungsverläufe bei Patienten mit hypothalamischem Hamartom und Epilepsie

Entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung hat die Grunderkrankung

In einer Querschnittstudie war in der Gruppe der Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung häufiger eine pathologische Hintergrundaktivität im EEG zu sehen als in der Gruppe der Patienten mit grenzwertiger oder normaler kognitiver Leitungsfähigkeit. Markante Hintergrundpathologien können normale Prozesse des Kortex, wie etwa das Lernen, beeinträchtigen und somit gravierende negative Auswirkungen auf die Entwicklung haben. Interessanterweise war die Ausdehnung der interiktalen epilepsietypischen Potenziale (ETP) bei den kognitiv beeinträchtigten Patienten größer, wohingegen sich die Häufigkeit der ETPs nicht unterschied [26].

Verschlechterungen im Verlauf sind möglich

Patienten mit HH, die sich ausschließlich mit zentraler Pubertas praecox und ohne Epilepsie präsentieren, zeigen in der Regel eine unauffällige kognitive Entwicklung [7]. Der Rückschluss, dass somit die Anfälle den entscheidenden Einflussfaktor darstellen, ist allerdings nicht zutreffend, da sich auch die anatomischen Gegebenheiten relevant unterscheiden. So findet sich bei Patienten mit ausschließlich hormonellen Symptomen häufig ein parahypothalamisches oder gestieltes Hamartom im vorderen Bereich des Hypothalamus (Typ V nach Regis et al. [23]), wohingegen das Auftreten von Anfällen häufiger mit intrahypothalamischen, weiter posterior gelegenen Hamartomen assoziiert ist [2].

Die Auswirkungen der Anfälle auf die Entwicklung müssen allerdings auch immer im Zusammenhang mit dem Einfluss anfallsunterdrückender Medikation (ASM) auf die kognitive Leistungsfähigkeit diskutiert werden [10]. Neben spezifischen kognitiven Nebenwirkungen einzelner Substanzen erhalten Patienten mit HH aufgrund der schwer zu kontrollierenden Anfälle häufig eine Polytherapie, für die der Zusammenhang einer höheren „drug load“ mit der Reduktion der kognitiven Leistungsfähigkeit gut beschrieben ist [30].

Frühzeitiges Erkennen und Behandeln sind entscheidend

Ein weiterer Einflussfaktor ist, wie auch von anderen Epilepsieformen bekannt, das Alter bei Erkrankungsbeginn, da insbesondere Kinder mit einem Beginn ihrer Anfälle in jungem Lebensalter ein erhöhtes Risiko für Entwicklungsverzögerungen und Verhaltensauffälligkeiten haben [18]. Ein früher Krankheitsbeginn und damit ein früher Beginn einer medikamentösen Behandlung während einer sensiblen oder gar kritischen Entwicklungsphase kann zu langfristigen Beeinträchtigungen führen. Ein frühzeitiges Erkennen und – wenn möglich kurative – Behandlung sind daher entscheidend, um Anfälle zu kontrollieren und einer kognitiven Verschlechterung vorzubeugen [23, 29].

Die Größe des Hamartoms wird als ein weiterer Einflussfaktor auf die kognitive Entwicklung und spätere Leistungsfähigkeit diskutiert: Patienten mit einer globalen Entwicklungsverzögerung oder Intelligenzminderung weisen tendenziell größere HH-Volumina [22] auf. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass nicht das Volumen alleine, sondern die Lage des HH (ungestielte Anhaftung, Beteiligung der Mamillarkörper) plus ein großes Volumen sehr häufig sowohl mit Epilepsie als auch mit Intelligenzminderung einhergehen [21]. In diesem Zusammenhang muss auch bedacht werden, dass bei einem Teil der Patienten mit Riesenhamartomen syndromale Erkrankungen wie das Pallister-Hall-Syndrom vorliegen, welche möglicherweise andere genetische und nichtgenetische Einflussfaktoren auf die Kognition mit sich bringen [5]. Veränderung oder Schädigung des Hypothalamus selbst als auch seiner Verbindungen zu gedächtnisrelevanten Strukturen wie den Mamillarkörpern, den Fornices und den Hippocampi kann zu alltagsrelevanten Gedächtnisbeeinträchtigungen führen. In einer großen Kohortenstudie fand man z. B. einen Zusammenhang zwischen Hypothalamusvolumen und episodischen Gedächtnisleistungen [31].

Die Ursachen der Wutanfälle scheinen sowohl eine sekundäre Entstehung aufgrund einer niedrigen Frustrationstoleranz als auch die Folge von affektiver Aggression zu sein [28]. Ein systematischer Review konnte zeigen, dass aggressives Verhalten besonders häufig bei Jungen [6], bei frühem Epilepsiebeginn, bei Intelligenzminderung und bei nichtgelastischen Anfallstypen auftrat [14]. Die intellektuellen Fähigkeiten mediieren die Assoziation zwischen Epilepsie und externalisierenden Symptomen. Für internalisierende Beeinträchtigungen ergaben sich keine eindeutigen prognostischen Faktoren.