Ein wichtiger Schritt hin zu einem präventiven Therapiemodell bei TSC war die Identifikation einer „präiktalen“ Phase, die durch epilepsietypische Auffälligkeiten im Elektroenzephalogramm (EEG) charakterisiert ist und dem Auftreten klinischer Anfälle vorausgeht. Longitudinale EEG-Studien bei Säuglingen mit TSC zeigten, dass epilepsietypische Potenziale mehrere Wochen vor dem ersten klinisch beobachtbaren Anfall nachweisbar waren und damit ein Interventionsfenster bieten [12]. Die EPISTOP(Early Prevention with Vigabatrin of Epilepsy in Tuberous Sclerosis Complex)-Studie, eine interventionelle, prospektive, randomisierte europäische multizentrische Studie, rekrutierte Säuglinge mit einer gesicherten TSC-Diagnose. Ab dem frühen Säuglingsalter erfolgten serielle EEG-Untersuchungen. Zum Zeitpunkt des Nachweises klinisch relevanter epileptiformer Aktivität im EEG wurden die Studienteilnehmenden zwei Behandlungsgruppen zugewiesen. Epileptiforme Aktivität war dabei definiert als unifokale Entladungen während > 10 % der Ableitungszeit, multifokale Entladungen (≥ 2 Hirnareale) oder generalisierte epileptiforme Aktivität einschließlich Hypsarrhythmie; geringgradige interiktale fokale Aktivität allein führte nicht zur Randomisierung. [13]. Die „präventive Gruppe“ erhielt unmittelbar nach Nachweis der EEG-Auffälligkeiten Vigabatrin (VGB), die „konventionelle Gruppe“ erhielt VGB erst nach dem ersten klinischen Anfall. In einer gepoolten Analyse des randomisiert kontrollierten Studienarms (RCT) und des Open-Label-Studienarms (OLT) lag der mediane Zeitpunkt des Anfallsbeginns bei Säuglingen mit präventiver Behandlung bei Tag 614 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 474 bis unendlich), während er bei konventionell behandelten Kindern bei Tag 124 lag (95 %-KI: 114–200). Kein Kind in der präventiven Behandlungsgruppe entwickelte infantile Spasmen, während diese in der konventionellen Gruppe bei mehr als einem Viertel (10/25) auftrat (Odds Ratio [OR] = 0, p < 0,001). Im Alter von 24 Monaten lag die Frequenz einer pharmakorefraktären Epilepsie bei 28 % in der präventiv behandelten Gruppe und bei 64 % in der konventionell behandelten Gruppe (gepoolte Daten, OR = 0,23, p = 0,025). Diese Befunde deuteten darauf hin, dass eine frühe Intervention den natürlichen Verlauf der Epilepsie bei TSC modifizieren könnte. Das Ziel einer langfristigen Verbesserung kognitiver Outcomes blieb jedoch bei der Untersuchung im Alter von 24 Monaten unklar [13].

Die PREVeNT(Preventing Epilepsy Using Vigabatrin in Tuberous Sclerosis Complex)-Studie, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, lieferte eine nuanciertere Perspektive in Bezug auf neurokognitive Endpunkte [1]. Diese Studie verwendete ein ähnliches Design wie EPISTOP und randomisierte Säuglinge mit TSC und epilepsietypischen EEG-Auffälligkeiten, um entweder VGB oder Placebo zu erhalten. Der primäre Endpunkt war hier jedoch die kognitive Entwicklung im Alter von 24 Monaten, gemessen durch die kognitive Skala des Bayley Scales of Infant and Toddler Development III (BSID-III). Die Inzidenz von infantilen Spasmen lag in der Vigabatrin-Gruppe signifikant niedriger (3/29, 10,3 %) im Vergleich zur Placebogruppe (9/27, 33,3 %). Zudem trat das erste Auftreten von Spasmen später auf (Hazard Ratio 0,27; p = 0,04). PREVeNT fand jedoch keine signifikante Verbesserung der kognitiven Entwicklung (BSID-III) im Alter von 24 Monaten in der mit VGB-behandelten Gruppe (mittlere Werte: 88,2 vs. 87,6; p = 0,92). Die differenzierte Beurteilung höherer kognitiver Funktionen ist jedoch in diesem Alter nur eingeschränkt möglich, sodass im späteren Kindesalter möglicherweise Effekte erfasst werden könnten. Es zeigte sich zudem keine signifikante Reduktion der Inzidenz fokaler Anfälle oder der Häufigkeit pharmakorefraktärer Epilepsien zwischen den Gruppen (fokale Anfälle: 62 % vs. 70 %; pharmakorefraktäre Epilepsie: 24 % vs. 26 %). Das Fehlen eines signifikanten Nutzens für die kognitive Entwicklung im Alter von 24 Monaten trotz der Reduktion infantiler Spasmen legte nahe, dass unabhängig von der epileptogenen Aktivität die zugrunde liegende mTOR-vermittelte Neuropathologie im Vergleich zur epileptogenen Netzwerkstörung eine entscheidende Rolle spielen könnte [1].

Eine kürzliche systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Devi et al. zur präventiven VGB-Therapie bei insgesamt 149 Kindern mit TSC zeigte, dass in den nicht präventiv behandelten Gruppen zwar mehr Anfälle auftraten (64/81 v.s. 39/68), das relative Risiko („risk ratio“ [RR]) hierfür aber nicht signifikant erhöht war (RR: 0,72; 95 %-KI: 0,47–1,10). Dies gilt auch für das Auftreten infantiler Spasmen (RR: 0,23; 95 %-KI: 0,04–1,25) und pharmakoresistenter Epilepsie (RR: 0,74; 95 %-KI: 0,49–1,12). Darüber hinaus zeigte sich für die neurokognitiven Endpunkte kein signifikanter Unterschied zwischen präventiver und konventioneller Therapie (standardisierte Mittelwertdifferenz: 0,35; 95 %-KI: 0,21–0,91). Es zeigte sich ein Trend zugunsten der präventiven Therapie, ein konsistenter statistisch belegbarer Nutzen für die kognitive Entwicklung über alle eingeschlossenen Studien hinweg konnte jedoch nicht nachgewiesen werden [6].

Dennoch haben die Befunde wesentlich die aktuellen Empfehlungen zur anfallssupprimierenden Behandlung bei TSC geprägt. Eine präsymptomatische Behandlung mit Vigabatrin sollte erwogen werden, wenn nach der oben genannten Definition klinisch signifikante epileptiforme Aktivität im EEG nachgewiesen wird. Die Identifikation von Risikopatienten durch frühe sequenzielle EEG-Untersuchungen (alle 4 Wochen im ersten Lebensjahr), genetische Diagnostik und Bildgebung bietet die Möglichkeit, frühzeitig die geeigneten Therapiestrategien zu implementieren [5]. Daneben gilt Vigabatrin weiterhin als Erstlinientherapie für infantile Spasmen bei TSC [22].