Le infezioni dell’apparato riproduttivo maschile, tra cui prostatiti, epididimiti, orchiti, uretriti e infezioni delle ghiandole sessuali accessorie, rappresentano una potenziale causa di MFI, poiché possono compromettere la qualità e la funzione degli spermatozoi.

I microrganismi patogeni possono interagire direttamente con gli spermatozoi, compromettendone struttura e funzione, oppure influire indirettamente modificando il microambiente seminale. Inoltre, l’infiammazione cronica può favorire la formazione di anticorpi anti-spermatozoo, interferendo ulteriormente con la fertilità, e può causare fenomeni ostruttivi o sub-ostruttivi a carico delle vie seminali.

La diagnosi di queste condizioni è spesso complessa, poiché le infezioni possono essere asintomatiche o paucisintomatiche.

Gli antibiotici costituiscono il trattamento principale per le infezioni batteriche. Idealmente, la terapia dovrebbe essere basata sull’identificazione del patogeno e sulla determinazione della sensibilità agli antibiotici tramite antibiogramma. Per un’analisi delle opzioni terapeutiche per le infezioni urogenitali, si rimanda alla Tabella 2 e alle rispettive linee guida [7].

Diversi studi hanno peraltro dimostrato tassi elevati di resistenza dell’infezione alla terapia, che si riducono laddove si effettui un trattamento combinato mediante l’uso sequenziale di probiotici, sulla base delle sempre maggiori evidenze del ruolo del microbiota seminale nelle prostatiti croniche e, più in generale, sulla fertilità [8, 9].

In caso di leucocitospermia (presenza di almeno di 1 × 106 leucociti/ml nel liquido seminale) o in presenza di altri segni infiammatori a livello seminale o di segni a livello ecografico (in particolare alla TRUS), senza isolamento di patogeni, si può adottare una terapia empirica con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi, somministrati per via orale o transrettale. Questi trattamenti mirano a ridurre l’infiammazione e i suoi effetti negativi sulla qualità del liquido seminale, indipendentemente dalla causa sottostante. Precedenti evidenze hanno dimostrato, nello specifico, l’efficacia di trattamenti anti-infiammatori sul miglioramento dei parametri seminali e, in particolare, sul numero e la motilità nemaspermica, in pazienti infertili con infiammazione abatterica delle ghiandole sessuali accessorie.

Nell’ambito della patologia infettiva, occorre ricordare che l’infezione da HPV, presente nel liquido seminale o direttamente adeso alla testa degli spermatozoi, può compromettere anch’essa la fertilità maschile, interferendo con la motilità nemaspermica ed essendo associato a infertilità e abortività ricorrente. In questi casi, è possibile attendere la clearance spontanea del virus da parte del sistema immunitario, che si verifica in oltre il 60% dei casi entro sei mesi dall’infezione. In alternativa, alcune evidenze documentano la possibilità di accelerare il processo di eliminazione virale stimolando la produzione di anticorpi tramite la somministrazione del ciclo vaccinale contro l’HPV. Recentemente, è stata infine messa a punto una metodica specifica di washing per HPV degli spermatozoi, che permette di usare gli spermatozoi così trattati in cicli di PMA di I e II livello [10].

La terapia con gonadotropine rappresenta la terapia con il maggior livello di evidenza di efficacia nel campo del MFI. Dal punto di vista fisiologico, FSH agisce stimolando la spermatogenesi (in particolare le prime fasi, come riportato in Figura 1), in sinergia con il testosterone intratesticolare nel garantire una spermatogenesi adeguata dal punto di vista qualitativo e quantitativo.

Azione di FSH sulla spermatogenesi

Classicamente, la terapia con gonadotropine viene utilizzata nell’ipogonadismo ipogonadotropo, entità clinica relativamente rara nell’ambito del MFI, caratterizzata da un’ottima risposta a tale terapia, sia in termini di miglioramento seminale sia in termini di gravidanza spontanea. Tale risposta è giustificata dal ruolo di terapia sostitutiva, in tal caso, delle gonadotropine.

Sulla base di tali presupposti, da molti anni è proposta la terapia con FSH nel paziente maschile infertile, con quadro seminale di oligozoospermia e/o astenozoospermia, in presenza di livelli di FSH inferiori a 8 UI/L e in assenza di quadro ostruttivo a livello delle vie seminali [4]. In Italia, la terapia con FSH è regolata ad apposita nota AIFA (nota 74). Peraltro, gli studi a disposizione non hanno dimostrato differenze in termini di miglioramento dei parametri seminali usando le diverse molecole di FSH attualmente in commercio. La terapia con FSH deve essere effettuata per almeno 3–4 mesi e può essere prolungata fino a 6–12 mesi se la situazione della partner lo consente.

Il trattamento con FSH induce un miglioramento significativo del numero e della motilità degli spermatozoi e a un miglioramento del tasso di gravidanze (spontanee e dopo PMA) [11]. Tuttavia, esiste una variabilità di risposta e soltanto circa la metà dei pazienti con infertilità idiopatica risponde alla terapia. Vari marcatori di personalizzazione e predittivi di risposta alla terapia con FSH sono stati proposti (volume testicolare, assetto ormonale di base, valutazione genetica, citologia testicolare, markers proteomici) [12, 13]. L’identificazione di parametri molecolari o clinici predittivi di risposta rappresenta un ambito estremamente interessante e attuale di ricerca, ma attualmente non trovano indicazione per un loro utilizzo di routine nella pratica clinica.

I selective estrogen receptor modulators (SERMs) e gli inibitori dell’aromatasi (IAs) rappresentano possibili terapie off-label per determinati quadri di MFI, seppure il loro utilizzo non sia supportato da forti evidenze e il loro uso non sia consigliato dalle più recenti linee guida [4]. Il loro impatto in termini di miglioramento del quadro seminale sembra essere, in linea generale, significativamente inferiore rispetto al miglioramento indotto dalla terapia con FSH.

Il loro utilizzo, nella pratica clinica, potrebbe essere pertanto proposto in pazienti con testicolopatia primaria senza indicazione a terapia con FSH (lieve incremento di FSH, comunque maggiore di 8 UI/L). In questi pazienti potrebbe essere proposto un tentativo terapeutico off-label, mediante SERMs o IAs. La scelta del farmaco dipende dalle eventuali controindicazioni e dal quadro ormonale basale pre-terapia (in particolare, dal rapporto tra testosterone totale ed estradiolo).

I pochi studi disponibili in letteratura propongono tentativi terapeutici della durata di 3–4 mesi, con regime posologici differenti (tamoxifene 10–20 mg/die, clomifene 25–50 mg/die o 25–50 mg a giorni alterni, anastrozolo 1 mg/die) e consigliando monitoraggio periodico dell’assetto ormonale, dell’emocromo e della funzione epatica. Gli effetti in termini di miglioramento del quadro seminale e in termini di gravidanza sono variabili, difficilmente valutabili in termini assoluti vista l’esigua numerosità campionaria degli studi pubblicati e l’eterogeneità degli studi stessi. Peraltro, tutti gli studi sono concordi nell’evidenziare come l’efficacia della terapia si associ a ulteriore incremento dei livelli di FSH, suggerendo quindi che una strategia iperstimolatoria con FSH potrebbe associarsi a ulteriore miglioramento dei parametri seminali anche in pazienti con FSH superiore a 8 UI/L.

Il varicocele rappresenta una condizione clinica molto frequente nella pratica clinica, sia nella popolazione generale che nei pazienti con MFI, caratterizzata dalla presenza di ectasie venose a livello del plesso venoso pampiniforme con presenza di flusso venoso retrogrado prolungato. Il varicocele è molto più frequente a sinistra, per la particolare conformazione della vena spermatica di quel lato che entra ad angolo retto nella vena renale omolaterale. È importante ricordare come la diagnosi di varicocele richieda la presenza contemporanea di ectasie venose caratterizzate dal reflusso venoso della durata di almeno due secondi. Pertanto, per la corretta diagnosi di varicocele risulta fondamentale l’ecocolordoppler.

La classificazione ecografica del varicocele prevede 5 stadi (classificazione di Sarteschi-Liguori). In linea generale, solo gli stadi 3, 4 e 5 hanno generalmente un possibile impatto clinico.

Le indicazioni alle correzione (chirurgica o di radiologia interventistica) del varicocele sono: 1) presenza di ipotrofia testicolare omolaterale alla presenza del varicocele, in assenza di altre cause di ipotrofia; 2) presenza di dolore, fastidio persistente o disturbi testicolari persistenti, non attribuibili ad altre cause; 3) presenza di alterazioni seminali lievi-moderate, in assenza di altre cause possibili di tale alterazioni (ad esempio, la presenza di infezioni o infiammazioni o di una preesistente testicolopatia); o 4) progressivo deterioramento del quadro seminale in assenza di altre motivazioni.

Pur essendo il varicocele molto frequente, la sua valenza clinica nel management dell’infertilità maschile è ridotta. Secondo uno studio recente [14], ad esempio, in meno del 5% dei pazienti maschi infertili il varicocele sembrerebbe avere un reale impatto clinico. Questo poiché il varicocele molto spesso coesiste con altre cause di MFI che giustificano maggiormente una determinata alterazione dei parametri seminali.

L’aspetto più importante da considerare, ad ogni modo, è il corretto e completo inquadramento diagnostico del paziente, atto ad escludere ulteriori cause di infertilità maschile (aspetto da considerare, in particolare, nei pazienti con azoospermia, severa oligozoospermia, aumento di FSH o severa ipotrofia testicolare bilaterale, in cui la diagnosi di varicocele come responsabile del quadro seminale diventa più improbabile). La diagnosi di varicocele come reale causa di infertilità maschile, pertanto, rappresenta una diagnosi di esclusione, da considerare soprattutto in presenza di varicocele con numerose e/o grosse ectasie venose, reflusso significativamente aumentato, gradi 3-4-5 secondo Sarteschi-Liguori.

A riguardo è stato proposto l’impiego dell’ecografia testicolare con mezzo di contrasto, al fine di studiare l’emodinamica testicolare e, quindi, comprendere con maggiore accuratezza se il varicocele sia causa di danno al parenchima testicolare e, conseguentemente, alla spermatogenesi.

L’uso di integratori e nutraceutici per migliorare la fertilità maschile è un argomento tanto interessante e promettente quanto ancora molto dibattuto. Occorre, peraltro, evidenziare che la maggior parte degli studi presenta importanti bias in merito alla mancanza di gruppo di controllo, alla mancanza di randomizzazione, all’impiego di differenti ingredienti a dosi diverse, al numero esiguo di pazienti. Inoltre, molti studi clinici hanno analizzato miscele di molti ingredienti senza prove di efficacia clinica.

Tuttavia, questi integratori sono frequentemente prescritti nella pratica clinica a pazienti infertili e, a volte, i pazienti acquistano spontaneamente tali prodotti poiché la prescrizione medica non è necessaria.

Le attuali linee guida raccomandano di non prescrivere antiossidanti al fine di migliorare i parametri seminali e il tasso di gravidanza in tutti i soggetti con alterazioni seminali, prima di un completo percorso diagnostico. L’uso di antiossidanti può essere invece proposto al termine di un completo iter diagnostico in pazienti con alterati parametri seminali e alterata frammentazione nemaspermica; tuttavia, non vi sono schemi terapeutici specifici proposti [15].

Più recentemente è stata effettuata una revisione della letteratura, evidenziando per quali sostanze fosse stata riportata un’efficacia sul miglioramento dei parametri seminali, e per quale dose (Tabella 3); sulla base di tale dato è stato poi svolto uno studio sui prodotti attualmente commercializzati in Italia, evidenziando come per molti di essi l’efficacia attesa, sulla base delle evidenze scientifiche, sia estremamente bassa [16].

L’obiettivo, dunque, rimane la personalizzazione di un trattamento evidence-based con nutraceutici nel paziente con infertilità e condizioni potenzialmente associate a stress ossidativo, da realizzarsi soltanto al termine di un completo percorso diagnostico.